VIII. 6. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID)

A fájdalomcsillapító NSAID-ok ugyanazt az enzimet gátolják, amely a bél nyálkahártyáját is védi – így gyakran csendben terhelik a vékonybelet és a barriert.

NSAIDs – Silent Disruptors of the Gut Barrier

A nem szteroid gyulladáscsökkentők gyakran alkalmazott, hatékony gyógyszerek a fájdalom és a gyulladás kezelésében [531].

Az emberek legalább 3500 éve használnak fűzfahját láz és fájdalom enyhítésére. Az Edwin Smith-papirusz, egy kr. e. kb. 1600-ból származó egíptomi sebészeti szöveg, feljegyzi használatát. Hippokratész fűzfalevél-főzetet ajánlott szülési fájdalom ellen. Középkori gyógynövényészek ízületi duzzanatra írták fel. E hosszú történelem nagy részében senki nem tudta, miért működik. 1828-ban Johann Andreas Buchner német gyógyszerész izolálta a hatóanyagot, és szalicinkent nevezte el. Az 1870-es évekre a szalic-ilsav elterjedt gyógyszerként használt, de gyomorigénylő volt. 1897-ben Felix Hoffmann, a bayer-i Elberfeld kémikúsa, előállított egy türhetőbb formát: az acetilszalic-ilsávat, amelyet 1899-től Aspirinként forgalmaztak. Az emberi történelem legnagyobb valószínűséggel legtöbbet fogyasztott gyógyszere lett. Az aszpirin azért csökkenti a fájdalmat, mert gátolja a ciklooxigenáz-enzimeket, amelyek gyulladásos prosztaglandinokat termelnek. Azért károsítja a bélt is, pontosan ugyanezért: ugyanezek az enzimek termelik a védő prosztaglandinokat is, amelyek fenntartják a bél nyálkahártyai barrier-t. Egy molekula. Egy mechanizmus. Két ellentétes következmény ugyanabban a szervben. Ez a feszültség nem az aszpirinre jellemző egyedién – az egész NSAID-osztályon átvonul, és minden alkalmazásukkal kapcsolatos klinikai döntést meghatároz.

Az NSAID-ok bélmikrobiota-hatásai egy váratlan klinikai összefüggésen keresztül kerültek a kutatás napirendjére: az NSAID-hoz társuló vékonybél-sérülés – a jobban ismert gyomorfekélytől elkülönülő szövődmény – mikrobiota-manipulációval módosítható volt. Syer és munkatársainak 2015-ös, a Journal of Gastroenterology hasábjain megjelent áttekintése összegzi azt a bizonyítékot, hogy a csíramentes^[G] rágcsálók nem fejlesztik ki azt a vékonybél-károsodást, amelyet a hagyományos állatok NSAID-ok adásakor mutatnak – közvetlen bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy a mikrobiota szükséges az NSAID-enteropátia kialakulásához. [619] A mechanizmus az epesav-újrahasznosítást és a bakteriális anyagcserét foglalja magában. Az NSAID-ok belépnek az enterohepatikus keringésbe, a májban konjugálódnak, az epével kiürülnek, és a vékonybélbe jutnak, ahol a bélbaktériumok dekonjugálják őket – újra előállítva az aktív vegyületet, amely aztán sérti a bél nyálkahártyáját. [620] A krónikus NSAID-használat humán mikrobiota-hatásai közé tartozik a protektív SCFA-termelő taxonok csökkenése és egyes vizsgálatokban a gram-negatív szervezetek enyhe feldúsulása. A hatásnagyság kisebb, mint az antibiotikumoknál, de a klinikai relevancia az NSAID-használat léptékéből adódóan amplifikált: a világ legtöbbet alkalmazott gyógyszerei közé tartoznak. [111] A védelmi stratégia ugyanazt az elvet foglalja magában, mint más gyógyszer-asszociált mikrobiota-zavaroknál: az étrendi rostbevitel segíti fenntartani az SCFA-termelő populációkat.

Az ibuprofén, az aszpirin vagy a naproxen sok ember mindennapi működését segíti, ezért használatuk rendkívül elterjedt. Ennek azonban ára lehet: a gyomor-bélrendszer – különösen a vékonybél – érzékenyen reagálhat ezekre a szerekre, sokszor anélkül, hogy korai, feltűnő tünetek jelentkeznének.

Az NSAID-ok a ciklooxigenáz enzimek gátlásán keresztül csökkentik a prosztaglandinok termelődését. A prosztaglandinok fontos szerepet játszanak a nyáktermelésben, a nyálkahártya vérkeringésében és a hámsejtek regenerációjában. Amikor ez a védelem gyengül, a bélhám sérülékenyebbé válhat, és humán vizsgálatok szerint az NSAID-expozíció fokozhatja a bélpermeabilitást. Ez különösen az arra hajlamos egyénekben növelheti az immunrendszer találkozását bakteriális eredetű molekulákkal és táplálékantigénekkel.

A károsodás nem korlátozódik a gyomorra. A modern vizsgálómódszerek – például a kapszulás endoszkópia – kimutatták, hogy NSAID-használók körében a vékonybélben is megjelenhetnek eróziók és fekélyszerű elváltozások, amelyek gyakran klinikailag csendesek maradnak. Előfordulhat, hogy az érintett csupán enyhe diszkomfortot érez, miközben mikroszkopikus szinten gyulladás és szöveti károsodás alakul ki.

A mechanizmusok nem magyarázhatók kizárólag a prosztaglandinok hiányával. Léteznek úgynevezett topikális, COX-független hatások is, amelyek az epithelsejtek energiaegyensúlyát és a bél kémiai környezetét érintik. Ezek a folyamatok fokozhatják a nyálkahártya terhelését, és lassíthatják a regenerációt, különösen gyakori vagy tartós gyógyszerszedés mellett.

Az NSAID-ok a mikrobiotát is befolyásolhatják közvetlen és közvetett módon. A nyáktermelés, a barrierfunkció és a helyi immunjelátvitel megváltozása átalakíthatja azt az élőhelyet, ahol a mikrobák versengenek és fermentációs folyamatokat végeznek. A mikrobiomvizsgálatok eredményei ugyanakkor egyénenként eltérők lehetnek, amit a kísérő gyógyszerek – különösen a savcsökkentők – tovább módosíthatnak.

Klinikai szempontból a tartós vagy nagy dózisú NSAID-használat összefüggésbe hozható rejtett vérzéssel és vékonybél-károsodással, gyulladásos bélbetegségben pedig vita tárgya, hogy egyes készítmények növelhetik-e a fellángolások kockázatát. A legóvatosabb megfogalmazás szerint a kockázat erősen kontextusfüggő, és befolyásolja a választott szer típusa, az adag, az alkalmazás időtartama és a beteg alapvető bélrendszeri sérülékenysége.

Az NSAID-ok továbbra is értékes gyógyszerek. A kiegyensúlyozott megközelítés elismeri előnyeiket, ugyanakkor számol a bélre gyakorolt, gyakran rejtett hatásokkal is. A megfontolt alkalmazás – a dózis és az időtartam klinikai szükséglethez igazítása – segíthet csökkenteni az elkerülhető bélterhelést, különösen azoknál, akiknek korábban is voltak emésztőrendszeri panaszaik.

NSAID-ok – kiegyensúlyozott megközelítés a bél védelmében

A klinikai döntéshozatalban az NSAID-okra inkább helyzetfüggő gyógyszerekként, semmint mindennapi megoldásként tekintünk. Amikor fájdalomcsillapításra van szükség, az orvos a várható előnyt a bélrendszeri sérülékenységgel mérlegeli, és felméri, hogy más, nem NSAID jellegű módszer is elérheti-e ugyanazt a célt;

Ha a tartósabb alkalmazás elkerülhetetlen, a szakemberek gyakran szelektívebb hatásmechanizmusú készítményt és a lehető legkisebb hatékony dózist részesítik előnyben, tudva, hogy az egyéni tolerancia jelentősen különbözik, és teljesen kockázatmentes megoldás nem létezik;

Az alkalmazás módja sem közömbös. Az étkezéssel együtt történő bevétel és a felesleges gyógyszer-kombinációk kerülése mérsékelheti a helyi irritációt és az összesített terhelést;

A bélbarrier támogatása az általános ellátás részévé válik. Egyetlen készítmény helyett a hangsúly a kiegyensúlyozott, tápanyagban gazdag étrenden van, amely biztosítja a nyálkahártya regenerációjához és a mikrobiális stabilitáshoz szükséges feltételeket;

Az NSAID-kúrákat követően az orvosi megközelítés többnyire a fokozatos ökológiai helyreállításra irányul. A változatos növényi rostokat és kevéssé feldolgozott élelmiszereket tartalmazó étrend olyan környezetet teremt, amelyben a rövid szénláncú zsírsavak termelése és a mikrobiális sokféleség természetes módon rendeződhet, erőteljes beavatkozások nélkül.

Mikrobiota-hatások

• Az NSAID-expozíció összefüggésbe hozható a rövid szénláncú zsírsavakat termelő baktériumok arányának eltolódásával, ami befolyásolhatja a hám regenerációját és a barrier ellenálló képességét, bár a változások mértéke egyénenként és készítményenként eltérő; [111]
• Az NSAID-ok fokozhatják a bélpermeabilitást, és az arra hajlamos betegekben ez növelheti a bakteriális eredetű molekulákkal szembeni immunexpozíciót; a klinikailag jelentős szisztémás gyulladás kialakulása azonban nem általános, hanem helyzetfüggő jelenség; [531]
• A kezelés során a mikrobiális profilok módosulását írták le, többek között a Pseudomonadota (formerly Proteobacteria) relatív felszaporodásával, ám ezek a mintázatok heterogének, és erősen befolyásolják őket az egyidejűleg szedett gyógyszerek, különösen a protonpumpagátlók;
• Az ismételt NSAID-használat módosíthatja a nyálkahártya immunválaszait, ami sérülékeny egyénekben csökkentheti a helyi fertőzésekkel vagy bakteriális túlnövekedéssel szembeni ellenálló képességet;
• Az NSAID-ok és a gyulladásos bélbetegség kapcsolata összetett; egyes vizsgálatok szerint a nem szelektív készítmények növelhetik a fellángolások kockázatát, ugyanakkor az ok-okozati összefüggés bizonytalan, és erősen függ a beteg egyéni jellemzőitől és az expozíció sajátosságaitól.

Betegútmutató

• Csak akkor szedj NSAID-ot, ha valóban szükséges. Enyhe, mindennapi fájdalmaknál előbb gondoljon más megoldásokra;
• A legkisebb hatékony adagot a lehető legrövidebb ideig használd. A hosszabb kúra több bélkockázattal jár;
• Vegye be étkezéssel és vízzel. Ez mérsékelheti a bél nyálkahártyájának közvetlen irritációját;
• Ne kombinálj több fájdalomcsillapítót egyszerre, hacsak az orvosod ezt kifejezetten nem javasolja;
• Légy óvatos, ha korábban volt bélbetegséged, vérszegénységed vagy gyakori gyomorpanaszod. Ilyenkor beszéljen alternatívákról;
• Figyeljen a riasztó jelekre: fekete széklet, tartós hasi fájdalom, új hasmenés vagy megmagyarázhatatlan fáradtság esetén kérjen orvosi segítséget;
• Egy NSAID-kúra után térj vissza egyszerű, bélbarát étrendre – zöldségek, gyümölcsök, hüvelyesek, teljes értékű gabonák, amit jól tolerálsz;
• Korlátozd az alkoholt az NSAID szedése alatt, hogy csökkentse a bél együttes terhelését;
• Ha tartós fájdalomkezelésre van szükség, kérdezz rá nem NSAID jellegű lehetőségekre – például gyógytorna, helyi kezelések vagy más gyógyszercsoportok;
• Ne feledd: a bél védelme a fájdalomkezelés része.

Kulcs-evidencia: a kétirányú NSAID–mikrobiom kapcsolat

Maseda és Ricciotti 2020-as, a Frontiers in Pharmacology hasábjain megjelent áttekintése foglalja össze a legrészletesebben a kétirányú NSAID–mikrobiom kölcsönhatást. Egyfelől a bélmikrobiota kémiailag módosíthatja magukat az NSAID-okat, illetve közvetve befolyásolja a felszívódásukat és az anyagcseréjüket – ezen keresztül a terápiás hatékonyságukat és a toxicitásukat is. Másfelől az NSAID-ok közvetlenül megváltoztatják a bélflóra összetételét és működését, és a gazdaszervezet élettani viszonyainak módosításán át diszbiózist idézhetnek elő. [748]

A gyakorlat szempontjából fontos, hogy a gyomorvédelemre rutinszerűen adott protonpumpagátló nem védi a vékonybelet – sőt. Wallace és munkatársai 2011-es Gastroenterology-közleményében az omeprazol állatmodellben mintegy 80%-kal csökkentette a jejunum Actinobacteria- és Bifidobacterium-állományát, és ezzel súlyosbította az NSAID okozta vékonybél-károsodást; a hiányzó, Bifidobacterium-ban gazdag kommenzálisok visszapótlása a kísérletben megelőzte a fekélyesedést és a vérzést. [749] Ez az eredmény azonban állatkísérletből származik. Krónikus NSAID-szedőknél jelenleg nincs validált humán protokoll, amely protonpumpagátló és Bifidobacterium-tartalmú probiotikum kombinációját írná elő mikrobiota-védelem céljából; a protonpumpagátló a vékonybél szintjén a rendelkezésre álló adatok szerint inkább kockázati, mint védő tényező, ezért az együttadásáról minden esetben a kezelőorvos dönt, egyéni indikáció alapján.

Hivatkozások

[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Mechanisztikus attekintes a rovid szenlancu zsirsavakrol (SCFA), amelyek az etkezesi rost bakterialis fermentaciojabol keletkeznek. A vastagbel mikrobiotaja szamara a fermentalhato rost az elsodleges energiaforras; a fermentacio fo termekei az **acetat, propionat es butirat**. A **butirat a kolonocitak fo energiaszubsztratja**; az SCFA-k emellett a barrier-integritast, az immunmukodest es – a keringesbe jutva – a gazdaszervezet anyagcserejet is befolyasoljak, reszben G-protein-kapcsolt receptorokon (GPR41/43) es hiszton-deacetilaz-gatlason at. Ez a tetel a III.2 tankonyvi alapallitasainak (S-0302-01, -02) forrasa. FONTOS: **review**, nem sajat kiserletes adat.

[531] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link

A bakteriális lipopoliszacharid (LPS) inzulinrezisztenciát, elhízást és diabéteszt kiváltó tényezőként azonosított. A plazma LPS étkezés/böjt függvényében ingadozik, és 4 hetes magas zsírtartalmú étrend krónikusan 2-3-szorosára emelte ("metabolikus endotoxémia"), miközben növelte az LPS-tartalmú bélmikrobiota arányát. Egerekben folyamatos szubkután LPS-infúzióval 4 hét alatt indukált hasonló metabolikus endotoxémia reprodukálta a magas zsírtartalmú étrend fenotípusát: megemelkedett éhgyomri vércukor és inzulin, súlygyarapodás, zsírszöveti F4/80+ gyulladás és máj-trigliceridfelhalmozódás.

[619] Syer SD, Blackler RW, Wallace JL. NSAID enteropathy and bacteria: a complicated relationship. . 2015. Link

Syer, Blackler es Wallace (J Gastroenterol, 2015; 50:387-393) attekinti a belmikrobiota szerepet az NSAID-indukalta vekonybel-karosodas (NSAID-enteropatia) patogenezisben. Kiemeli, hogy a csiramentes allatok rezisztensek az NSAID-indukalta vekonybel-serulesre, mig a bakterialis kolonizacio (kulonosen gram-negativ szervezetek) serulekennye teszi oket -- bizonyitva, hogy a mikrobiota szukseges az enteropatia kialakulasahoz. A mechanizmus magaban foglalja az NSAID-ok enterohepatikus keringeset, a bakterialis dekonjugaciot (beta-glukuronidaz) es az endotoxin-felszabadulast.

[620] Wallace JL. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies. . 2012. Link

Wallace 2012-es British Journal of Pharmacology attekintese elkuloniti az NSAID-okozta gyomor- (gastropathia) es vekonybel-karosodas (enteropathia) eltero patomechanizmusat. Az enteropathiaert nem elsosorban a prosztaglandin-szintezis gatlasa, hanem az NSAID-ok enterohepatikus korforgasa felelos: a karbonsav-tartalmu NSAID-ok a majban acil-glükuroniddá konjugalodnak, az epevel a vekonybelbe urulnek, ahol a bakterialis béta-glükuronidaz visszahasitja oket az aktiv aglikonra, amely lokalisan magas koncentracioban karositja a nyalkahartyat es ujra felszivodik. Csiramentes vagy antibiotikummal kezelt allatokban a folyamat – es a karosodas – elmarad, ami a mikrobiota oki szerepet bizonyitja. A szerzo hangsulyozza, hogy a gastropathia es enteropathia eltero megelozesi strategiat kivan.

[748] Maseda D, Ricciotti E. NSAID-Gut Microbiota Interactions. Frontiers in Pharmacology. 2020. Link

Áttekintés a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) és a bélmikrobiota kétirányú kölcsönhatásáról. Az NSAID-ok a ciklooxigenáz izoenzimek (COX-1, COX-2) gátlásán keresztül csillapítják a fájdalmat, a gyulladást és a lázat, klinikai hatékonyságuk mellett azonban gasztrointesztinális és kardiovaszkuláris szövődményeket okozhatnak. A bélmikrobiota közvetlenül kémiailag módosíthatja az NSAID-okat, illetve közvetve befolyásolhatja a felszívódásukat és anyagcseréjüket, ezzel a diszpozíciójukat, terápiás hatékonyságukat és toxicitásukat is. Fordított irányban maguk az NSAID-ok is közvetlenül megváltoztatják a bélmikrobiota összetételét és működését, vagy a gazdaszervezet élettani viszonyainak módosításán keresztül idéznek elő diszbiózist. Kulcsszavak: NSAID, mikrobiota, diszbiózis, enteropátia, prosztanoid, ciklooxigenáz.

[749] Wallace JL, Syer S, Denou E, de Palma G, Vong L, McKnight W, Jury J, Bolla M, Bercik P, Collins SM, Verdu E, Ongini E. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis. Gastroenterology. 2011. Link

Állatkísérletes vizsgálat arról, hogyan hat a protonpumpagátló kezelés az NSAID okozta vékonybél-károsodásra. Az omeprazol-kezelés markáns eltolódást okozott a bélbaktérium-összetételben: a jejunum Actinobacteria- és Bifidobacterium-állománya mintegy 80%-kal csökkent. A vékonybél Actinobacteria-számának helyreállítása – válogatott, Bifidobacterium-ban gazdag kommenzálisok adásával az omeprazol és naproxen együttes kezelése alatt – megelőzte a bélfekélyesedést és a vérzést. A következtetés szerint a protonpumpagátlók legalábbis részben a bélbaktérium-populációk jelentős eltolódása miatt súlyosbítják az NSAID okozta bélkárosodást. Fontos korlát: az eredmény állatmodellből származik, humán protokollá nem validált.