XIII. 1. Genetika

A gének kijelölik a bélökoszisztéma kereteit, de a mindennapi egészséget jóval erősebben formálja a táplálkozás és a környezet által alakított mikrobiota.

A gének adják a keretet, a mikrobák alakítják a történetet

A génjeink adják azt a biológiai alapot, amellyel megszületünk, ám a mindennapi egészségi kimeneteket ritkán magyarázzák önmagukban [653].

A bélmikrobiota^[G] összetételének genetikai alapjait a mai napig a legnagyobb ikervizsgálat kutatta: Goodrich és munkatársainak TwinsUK-kohorszvizsgálata. Az első, 2014-es Cell-közlemény 416 ikerpár elemzésével mutatta ki, hogy a mikrobiális közösség örökölhetősége lényegesen változó taxononként [179]; a 2016-os, 1126 ikerpárra kiterjesztett elemzés ezt megerősítette és további örökölhető taxonokat azonosított [773]. A Faecalibacterium prausnitzii^[G], a Bifidobacterium és az Akkermansia muciniphila alacsony örökölhetőséget mutatott, jelezve, hogy elsősorban környezeti és étrendi tényezők alakítják. Ezzel szemben a Christensenellaceae – egy következetesen egészséges BMI-vel és alacsonyabb gyulladásos markerekkel összefüggő család – a legmagasabb mért taxon-örökölhetőséget mutatta, kb. 40%-on, és abundanciája az étrendtől független, kedvező metabolikus fenotípussal korrelált. [179] A bélmikrobiota összetételével legjobban asszociáló gazdagenetikai variánsok az immunrendszert érintik: variánsok az FUT2 génben (a szekretorális státuszt meghatározó, amely az intestinális fukoziláció szabályozásán keresztül specifikus mikrobiális taxonokat táplál), az LCT génben (laktáz-perzisztencia) és a HLA-régiós variánsokban. [459] A gazdagenetika mikrobiota-menedzsment szempontjából relevanciája árnyalt. Az örökölhető taxonok alacsonyabb érzékenységet mutatnak étrendi és prebiotikus beavatkozások iránt, míg a nem-örökölhető taxonok nagy plaszticitást mutatnak. Az FUT2 nem-szekretáló személyek – az európai populációk kb. 20%-a – a bifidobaktérium-populáció szignifikánsan eltérő, kisebb diverzitású és abundanciájú összetételét mutatják a szekretorokhoz képest; ez az egyik legjobban dokumentált gazdagenetikai determináns a bélmikrobiota összetételében. [774] Arra, hogy a nem-szekretorok erősebb választ adnának a Bifidobacteriumot célzó prebiotikumokra, jelenleg nincs meggyőző humán bizonyíték.

A gyakorlatban gyakran látjuk, hogy hasonló családi háttérrel rendelkező emberek egészen eltérően reagálnak ugyanarra az étrendre, stresszre vagy gyógyszerre. Ennek egyik oka, hogy a bélmikrobiota rendkívül érzékeny közvetítő rétegként működik a genom és a környezet között [111].

Az emberi genetika kétségtelenül hat a mikrobiotára, de többnyire mérsékelt és szelektív módon. Ikervizsgálatok és populációs kutatások arra utalnak, hogy egyes mikrobacsoportok örökölhetőséget mutatnak, ugyanakkor a közösség számos jellemzőjét erősebben formálja az étrend, a gyógyszerszedés, a fertőzések és az életkörülmények. Idővel ezek a környezeti hatások még közeli rokonok között is jelentős eltérésekhez vezethetnek.

A genetikai befolyás részben olyan alapvető gazdaszervezeti funkciókon keresztül érvényesül, amelyekre a mikrobák támaszkodnak. A bélrendszer fizikai élőhelyet biztosít – nyáktermeléssel és antimikrobiális védelemmel –, miközben veleszületett immunreceptorokon át folyamatosan érzékeli a mikrobiális jeleket. A nyákbiológiához és az immunérzékeléshez kapcsolódó útvonalak, például a MUC2, NOD2 vagy TLR5 rendszerek eltérései bizonyos helyzetekben a mikrobiális mintázatok különbségeivel hozhatók összefüggésbe.

A mikrobák ugyanakkor visszahatnak a gazdaszervezetre. A táplálék lebontása során olyan anyagcseretermékeket hoznak létre, amelyek kapcsolatba lépnek a bélhám- és immunsejtekkel. E vegyületek némelyike befolyásolhatja a gyulladásos tónust és azokat a szabályozó mechanizmusokat, amelyek a génműködés erősségét irányítják. Ez nem azt jelenti, hogy a mikrobák „átírnák” a géneket, hanem azt, hogy módosíthatják, milyen hangsúlyosan érvényesülnek a genetikai hajlamok.

Ez a kölcsönhatás segít megérteni, miért nem abszolút a kockázat. Egy öröklött hajlam hosszú ideig rejtve maradhat, ha a mikrobiális ökoszisztéma stabil és támogató, míg ismételt zavarok – például gyakori antibiotikumok, erősen feldolgozott étrend vagy tartós alváshiány – sérülékenyebb állapot felé tolhatják a rendszert. Más szóval: a gének megteremthetik a kockázat alapját, de a mikrobiális környezet befolyásolja, miként jelenik meg mindez a valóságban.

E gondolatok egyre fontosabbak a személyre szabott ellátásban. Gyulladásos bélbetegségek vagy anyagcsere-zavarok esetén a klinikusok már nemcsak a klasszikus rizikótényezőket, hanem a mikrobiális hátteret is figyelembe veszik. A cél nem a genetika helyettesítése, hanem annak megértése, miért vezethet azonos genetikai kiindulás eltérő kimenetekhez.

A gének és a mikrobiota között az időlépték jelenti az egyik legnagyobb különbséget. A genetikai állomány állandó, a mikrobiota viszont hetek alatt is képes változni a táplálkozás, a napi ritmus és az orvosi beavatkozások hatására. Ez a rugalmasság valós lehetőséget kínál arra, hogy a genetikai kockázatok ellenére is támogassuk az egészséget.

Így a gének adják a keretet, de a mikrobák irányítják a mindennapi folyamatok jelentős részét. A betegek számára a legfontosabb üzenet kiegyensúlyozott: az egészség nem eleve eldöntött a DNS által, ugyanakkor nem is teljesen a véletlenen múlik, hanem az öröklött biológia és az életmód által formált mikrobiális rendszer folyamatos együttműködésének eredménye.

A genetika és a mikrobiota egészségének összehangolása

A mikrobiota-központú életmód gyakorlati lehetőséget kínál a genetikai hajlamok mérséklésére, kiegyensúlyozott táplálkozással, megfontolt gyógyszerhasználattal és stabil napi ritmussal;

A jelenlegi szemlélet nem a maximális diverzitást, hanem a bélrendszer funkcionális egyensúlyát és ellenálló képességét helyezi előtérbe;

A rostban gazdag ételek, fermentált termékek és növényi hatóanyagok rendszeres fogyasztása támogathatja a jótékony mikrobiális aktivitást anyagcsere-útvonalakon keresztül;

A fizikai aktivitás, különösen a mérsékelt intenzitású aerob mozgás, kapcsolatban áll az immun- és anyagcsere-jelátvitellel, amely kölcsönhat a mikrobiotával;

A családi kórtörténet segíthet felismerni azokat a területeket, ahol a mikrobiota-alapú megelőzés kiemelten fontos lehet;

A probiotikus vagy posztbiotikus megközelítések egyénre szabott eszközök, nem általános megoldások;

A szükségtelen környezeti és kémiai terhelések csökkentése mérsékelheti a mikrobiotán keresztül felerősödő genetikai sérülékenységet;

A bélgát épségét támogató szokások – megfelelő alvás, stresszkezelés, megfelelő rostbevitel – alapvető intézkedéseknek tekinthetők;

Immuneredetű állapotokban a hangsúly a gyulladáscsökkentő mikrobiális funkciók erősítésén van, nem egyetlen „csodatörzsön”;

Az átfogó megközelítés szerint a gének lehetőségeket jelölnek ki, míg a mindennapi környezet és a mikrobiota befolyásolja azok megvalósulását.

Mikrobiota-hatások

• A genetika a nyákminőségen és immunjelátvitelen keresztül alakítja az alapvető ökológiai fülkét; [179]
• A MUC2, NOD2, TLR5 útvonalak eltérései befolyásolják a mikrobiális szelekciót; [459]
• Kiegyensúlyozott jelátvitel mellett a Bifidobacterium és Bacteroides terjedése jellemző;
• A Pseudomonadota (formerly Proteobacteria) túlsúlya gyakran gyulladásos nyomást jelez;
• Az SCFA^[G]-k és módosított epesavak szabályozzák a hámválaszokat;
• A metabolitok a génszabályozó mechanizmusokat módosítják DNS-változás nélkül;
• Az ökoszisztémában jelen vannak fágok, gombák és archaeák is;
• A kölcsönhatás formálja az immuntoleranciát és a bél–agy tengelyt;
• A mikrobiota hozzájárul a gyógyszerválasz változékonyságához;
• Családokban megjelenhetnek törzsszintű mintázatok, de a környezet erősebb;
• A korai életben a funkcionális plaszticitás a legnagyobb.

Betegútmutató

• Válasszon rostban gazdag, kevéssé feldolgozott étrendet a kiegyensúlyozott mikrobiális működés támogatására;
• Végezzen rendszeres, mérsékelt aerob mozgást az anyagcsere és az immunrendszer segítésére;
• Lehetőség szerint csökkentse a felesleges vegyi anyagok és műanyagok mindennapi használatát;
• Étrendjében kapjanak helyet polifenolban gazdag ételek, például bogyós gyümölcsök, hüvelyesek és zöld tea;
• Támogassa a bélgát épségét megfelelő alvással és természetes fermentált ételekkel;
• Vegye figyelembe a családi kórtörténetet a megelőző szokások tervezésekor;
• Antibiotikumot csak egyértelmű orvosi indokkal alkalmazzon;
• Probiotikum szedését egyeztesse egészségügyi szakemberrel;
• Törekedjen következetes napi ritmusra a rövid távú „kúrák” helyett;
• Tartsa szem előtt: a gének lehetőségeket jelölnek ki, de a mindennapi döntések alakítják a kimenetet.

Hivatkozások

[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Mechanisztikus attekintes a rovid szenlancu zsirsavakrol (SCFA), amelyek az etkezesi rost bakterialis fermentaciojabol keletkeznek. A vastagbel mikrobiotaja szamara a fermentalhato rost az elsodleges energiaforras; a fermentacio fo termekei az **acetat, propionat es butirat**. A **butirat a kolonocitak fo energiaszubsztratja**; az SCFA-k emellett a barrier-integritast, az immunmukodest es – a keringesbe jutva – a gazdaszervezet anyagcserejet is befolyasoljak, reszben G-protein-kapcsolt receptorokon (GPR41/43) es hiszton-deacetilaz-gatlason at. Ez a tetel a III.2 tankonyvi alapallitasainak (S-0302-01, -02) forrasa. FONTOS: **review**, nem sajat kiserletes adat.

[179] Goodrich JK, Waters JL, Poole AC et al. Human genetics shape the gut microbiome. Cell. 2014. Link

A vizsgálat a TwinsUK kohorsz több mint 1000 székletmintáját – köztük 416 ikerpárt – elemezte a gazdaszervezet genetikájának bélmikrobiomra gyakorolt hatásának tesztelésére. Számos mikrobiális taxon abundanciája örökölhetőnek bizonyult, ezek közül legkiemelkedőbben a Christensenellaceae család, mely más örökölhető baktériumokkal és metanogén archeákkal alkotott együttes előfordulási hálózatot. A Christensenellaceae és partnerei alacsony testtömegindexű egyéneknél dúsultak. A vizsgálat populációszintű bizonyítékot ad arra, hogy a gazdaszervezet genetikája formálja a bélmikrobiomot és kölcsönhatásban van vele az anyagcsere-fenotípus befolyásolásában.

[459] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

A bélmikrobiota és az elhízás, illetve a 2-es típusú cukorbetegség közti kapcsolat mechanizmusait áttekintő közlemény, transzlációs állatmodellek és emberi vizsgálatok alapján. A mikrobiota a táplálkozás gazda metabolikus státuszára gyakorolt hatásának közvetítőjeként rajzolódik ki, egyre több törekvéssel az emberi okozati összefüggések feltárására és terápiás beavatkozások – köztük személyre szabott táplálkozás – kidolgozására.

[653] Rook, G. A. Regulation of the immune system by biodiversity from the natural environment. Proc Natl Acad Sci USA. 2013. Link

A közlemény áttekinti azokat az adatokat, melyek szerint a természetközelség alacsonyabb halálozással, kisebb kardiovaszkuláris és pszichiátriai morbiditással társul. A szerzők kiemelik, hogy a magas jövedelmű országokban növekvő krónikus betegségek a romló immunregulációhoz és tartós alacsony szintű gyulladáshoz kötődnek, részben az evolúciósan együtt fejlődött Old Friends mikroorganizmusoktól való elszakadás következtében. A hipotézis szerint a biodiverzitásban gazdag környezet immunregulációs tréninget biztosít a krónikus gyulladásos betegségek ellen. A zöldterület-expozíció ezért nem pusztán pszichológiai, hanem immunológiai beavatkozás is.

[773] Goodrich JK, Davenport ER, Beaumont M, Jackson MA, Knight R, Ober C, Spector TD, Bell JT, Clark AG, Ley RE. Genetic Determinants of the Gut Microbiome in UK Twins. Cell Host & Microbe. 2016. Link

A TwinsUK-kohorsz kibővített elemzése: 1126 ikerpár székletmintájának 16S rRNS-alapú vizsgálata, amely a 2014-es közlemény mintaszámát megháromszorozta. A nagyobb elemszám szűkítette az örökölhetőségi becslések konfidenciaintervallumát, és további örökölhető taxonokat azonosított, amelyek közül többet független vizsgálatok is megerősítettek. A legmagasabb örökölhetőség továbbra is a Christensenellaceae családhoz kötődik. Kandidáns gén alapú megközelítéssel az örökölhető taxonok és az étrenddel, anyagcserével és szaglással kapcsolatos gének között találtak összefüggéseket: megerősítették a Bifidobacterium és a laktáz (LCT) génlókusz kapcsolatát – a laktáz-nem-perzisztens genotípus magasabb Bifidobacterium-szinttel járt –, és új összefüggést írtak le az ALDH1L1 gazdagén és az SHA-98 baktériumcsoport között.

[774] Wacklin P, Mäkivuokko H, Alakulppi N, Nikkilä J, Tenkanen H, Räbinä J, Partanen J, Aranko K, Mättö J. Secretor Genotype (FUT2 gene) Is Strongly Associated with the Composition of Bifidobacteria in the Human Intestine. PLoS ONE. 2011. Link

A vizsgálat 71 egészséges finn felnőtt (14 nem-szekretor, 57 szekretor) székletmintáján elemezte a domináns baktériumok és a bifidobaktériumok diverzitását és abundanciáját, a hisztovércsoport ABH szekretor/nem-szekretor státusz (FUT2-genotípus) függvényében. A bifidobaktérium-populáció diverzitása és összetétele erősen összefüggött a szekretor-státusszal: a nem-szekretoroknál kisebb bifidobaktérium-diverzitást és -abundanciát mértek. A szerzők következtetése szerint az FUT2-genotípus a bélmikrobiota összetételének egyik gazdagenetikai meghatározója, mivel a bélnyákban megjelenő fukozilált glikánok a bifidobaktériumok tapadási és tápanyagforrásaként szolgálnak.