XII. 2. Szezonális allergiák

A szénanátha és az allergiás nátha mögött gyakran a bél mikrobiális sokféleségének hiánya áll, amely meggyengíti az immunológiai toleranciát.

Az immunrendszer túlreakciója, amelyet a bél mikrobiális sokfélesége is befolyásol

A környezeti allergénekre adott allergiás reakciók nem pusztán az immunrendszer „hibái” – gyakran annak jelei, hogy egy diszbiotikus bél nem képes megfelelően szabályozni az immunológiai toleranciát [659].

A bélmikrobiota és az allergiás légúti betegség közötti kapcsolatot az alapvető csíramentes^[G] állatkísérletek alapozták meg: a csíramentes egerek felerősített IgE-válaszokat fejlesztenek allergenekkel szemben és hiperaktív Th2 immunprofilokat mutatnak, amelyek kolonizációval normalizálódnak. A klinikai transzláció születési kohorszvizsgálatokon keresztül érkezett: az élet első hónapjaiban mért bélmikrobiota-összetétel több független kohorszban összefüggést mutatott a későbbi atópiás szenzitizációval, sípoló légzéssel és asztmával [713], [633]. Fujimura és munkatársainak a Nature Medicine-ben 2016-ban megjelent vizsgálata megmutatta, hogy a 3 hónapos korban mért bélmikrobiota-mintázatok megjósolták a későbbi sípoló légzést és atópiás szenzitizációt. A legmagasabb kockázatú neonatális mikrobiota-csoportban (NGM3) a Bifidobacterium, az Akkermansia és a Faecalibacterium relatív abundanciája csökkent, a Candida és a Rhodotorula gombanemzetségeké pedig nőtt; e csoport steril szűrletével kezelt CD4+ T-sejtekben fokozott Th2-differenciálódás és csökkent regulátoros T-sejt-arány volt megfigyelhető. [713] A szezonális allergiák (pollinózis) konkrétan az immunkeresztszabályozási útvonalon keresztül mutatnak bélmikrobiota-összefüggéseket: a bélmikrobiota alakítja az IgE-termelés és a hízósejt-reaktivitás mértékét és küszöbét, amely meghatározza az allergiás válasz intenzitását. Az American Gut Project felnőtt adatainak elemzésében a szezonális pollenallergiás felnőttek bélmikrobiotája alacsonyabb gazdagságot és alulreprezentált Clostridiales-taxonokat mutatott; az összefüggés keresztmetszeti, oksági irányt nem határoz meg. [771]

A környezeti allergénekre adott allergiás válaszok nem egyszerűen véletlenszerű immunhibák, hanem annak a folyamatnak a következményei, ahogyan az immunrendszer egy életen át „tanul”. A bélmikrobiota az immunológiai tolerancia egyik legfontosabb formálója: folyamatos párbeszédben áll a bélhez társuló nyirokszövettel, és meghatározza, miként reagálnak az immunsejtek a veszélyes kórokozókra és az ártalmatlan antigénekre. Ha ez a szabályozás megbillen, a szervezet hajlamosabbá válik a túlérzékeny reakciókra [111].

A szezonális allergiák – például a szénanátha és az allergiás nátha – IgE-közvetített gyulladással járnak, amely a hízósejtek és eozinofil sejtek aktivációját indítja el. E betegségek gyakorisága az utóbbi évtizedekben jelentősen nőtt, ami párhuzamos a táplálkozási és életmódbeli változásokkal. A genetikai hajlam mellett egyre több adat utal arra, hogy a bélmikrobiota kulcsszerepet játszik az immunológiai tolerancia kialakításában, és befolyásolja a gyulladásos, illetve szabályozó mechanizmusok egyensúlyát.

A változatos mikrobiális közösség elősegíti a szabályozó T-sejtek (Treg (gyulladást gátló, immuntolerancát elősegítő immunsejtek) (az immuntolerancia fenntartásáért felelős immunsejtek)) fejlődését és működését, amelyek féken tartják a túlzott gyulladásos válaszokat. A bélbaktériumok által termelt metabolitok – különösen az élelmi rostokból képződő rövid szénláncú zsírsavak – olyan jelátviteli folyamatokat indítanak el, amelyek támogatják az IL-10-hez hasonló gyulladáscsökkentő citokinek termelődését. Ezek a hatások segítik, hogy a szervezet az ártalmatlan antigéneket ne támadásként, hanem tolerálandó jelként értelmezze.

A mikrobiális sokféleség csökkenése gyengítheti ezeket a szabályozó hálózatokat. Megfigyelések szerint azoknál, akiknél már csecsemő- és kora gyermekkorban megváltozik a bél ökoszisztémája, gyakoribb az allergiás szenzibilizáció. A rostot fermentáló baktériumok késleltetett megjelenése összefüggésbe hozható a Treg-válasz elégtelenségével és az IgE-közvetített allergiák későbbi kialakulásával.

Az életmódbeli tényezők jelentősen hozzájárulnak ehhez a folyamathoz. A széles spektrumú antibiotikumok, a rostszegény és erősen feldolgozott étrend, a városi környezet és a természetes mikrobákkal való korlátozott érintkezés mind módosíthatják a bélmikrobiota összetételét. Ezek a változások az immunrendszer szabályozásának gyengüléséhez vezethetnek, bár mindig más környezeti és genetikai tényezőkkel együtt hatnak.

A rövid szénláncú zsírsavak hatása túlmutat a bélrendszeren. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a keringésbe jutó SCFA-k a csontvelőben fejlődő immunsejteket is befolyásolják, és mérsékelhetik a légúti allergiás reakciókat. Emberben az adatok óvatosabbak, de több vizsgálat talált kapcsolatot a magasabb SCFA-szintek és a gyermekkori atópiás betegségek alacsonyabb előfordulása között.

A korábban „Higiénia-hipotézisnek” nevezett elképzelés mára árnyaltabbá vált: nem a tisztaság önmagában, hanem a környezeti és mikrobiális biodiverzitás hiánya tűnik meghatározónak az immunérés szempontjából. A háziállatokkal való együttélés, a természetes környezettel való kapcsolat és a változatos étrend mind olyan tényezők, amelyek gazdagítják a mikrobiális jelzéseket, és erősíthetik a tolerancia útvonalait.

A mindennapi gyakorlatban mindez azt jelenti, hogy az allergiás tünetek hátterében összetett kölcsönhatás áll a genetika, az immunfejlődés és a mikrobiális ökoszisztéma között. A mikrobiota nem egyedüli oka az allergiának, de meghatározza az immunreaktivitás küszöbét, és befolyásolja a tünetek súlyosságát. A mikrobiális sokféleség támogatása – különösen az élet korai szakaszában – az allergiakezelés egyik fontos kiegészítő eleme lehet.

A mikrobiota támogatásának szemlélete az allergiák mérséklésében

Az allergiagondozás átgondolt megközelítése a mindennapi étrendi szerkezetre épül, amely természetes, fermentálható rostforrásokkal táplálja az SCFA-termelő mikrobákat, nem pedig elszigetelt kiegészítőkre támaszkodik;

A hagyományosan erjesztett élelmiszerek – kefir, joghurt, savanyú káposzta – finom mikrobiális „nevelőként” szolgálhatnak, metabolikus jelzéseket közvetítve a nyálkahártya immunegyensúlya felé, ha jól tolerálhatók;

A kertekben, erdőkben, réteken töltött idő széles mikrobiális biodiverzitást kínál, amelyet egyre inkább az immunérés szempontjából is jelentős tényezőnek tekintenek;

A mérsékelt intenzitású, gyakran Zone 2 mozgásként említett aktivitás támogatja a bélmotilitást és az anyagcsere-stabilitást, ami közvetve formálja a mikrobiális közösségeket;

A gyógyszerek körültekintő használata a megelőzés része; a felesleges antibiotikum-kúrák kerülése segít megőrizni a mikrobiális folytonosságot a nagy expozíciójú időszakok előtt;

A pszichés jóllét neuroendokrin úton hat a bélműködésre, így a stresszválaszt stabilizáló szokásoknak másodlagos előnyei lehetnek a bél–immun párbeszédben;

A polifenolban gazdag ételek – bogyós gyümölcsök, zöld tea, színes zöldségek – mikrobiális szubsztrátként és jelzőmolekulaként egészítik ki a rostalapú stratégiákat;

A probiotikumok bizonyos helyzetekben hasznosak lehetnek, de hatásuk készítmény- és személyfüggő, ezért inkább szakmai mérlegelés után illeszkednek a tervbe;

Az alvás rendszeressége összehangolja a gazdaszervezet és a mikrobák ritmusát, kiemelve az időbeli állandóság szerepét az immunszabályozásban;

A beteg és a kezelőorvos együttműködése teszi lehetővé, hogy ezek az elemek az egyéni allergiás mintázathoz és érzékenységekhez igazodjanak, egységes szemléletet alkotva.

Mikrobiota-hatások

• Az alacsonyabb mikrobiális diverzitás összefügg az immunológiai tolerancia gyengülésével, de az allergiás szenzibilizáció több tényező eredője; a mikrobiota inkább módosító, mintsem önálló ok; [713]
• Az SCFA-termelő baktériumok (pl. Faecalibacterium, Roseburia, egyes Bifidobacterium fajok) támogatják a Treg-közvetített szabályozást, de a klinikai hatás függ a rostbeviteltől, a genetikai háttértől és az expozíció idejétől; [659]
• A talajból, növényekből és állatokból származó környezeti mikrobák gazdagíthatják a jelátvitelt; az előny elsősorban a biodiverzitás egészéből fakad, nem egyes fajok jelenlétéből;
• Az egyes probiotikus törzsek allergiára gyakorolt hatása heterogén és kontextusfüggő; egy termék eredményei nem általánosíthatók más populációkra;
• A pszichés stressz módosítja a bélmotilitást és a szekréciós IgA-t, funkcionális diszbiózist hozva létre, amely erősítheti a Th2-irányú válaszokat, de nem okoz önmagában allergiát;
• A Veillonella és a testmozgás közötti kapcsolat főként sportolókban ismert; allergiabetegségben szerepe jelenleg hipotetikus;
• A polifenolok mikrobiális szubsztrátként és immunmodulátorként hatnak, de hatásuk az átalakító kapacitástól függ;
• A magasabb rostbevitel fokozhatja az SCFA-termelést és a hám ellenálló-képességét; a barrierfunkció azonban számos nem mikrobiális tényezőtől is függ;
• Az antibiotikum-expozíció, különösen korai életkorban, reprodukálható kockázatmódosító az allergiák szempontjából, mértéke a gyógyszertípustól és időtartamtól függ;
• A cirkadián zavarok befolyásolhatják a mikrobiális ritmust és a nyálkahártya-immunitást, de a szezonális allergiákban szerepük inkább kiegészítő jellegű;
• A baktériumokon túl a gomba- (mycobiome), vírus- (virome) és archaeaközösségek is részt vesznek az immunérésben; kimutatásuk és klinikai célzásuk jelenleg korlátozott;
• A mikrobiota változásait 16S rRNS, shotgun metagenomika és metabolomika méri; egyik módszer sem alkalmas önmagában az allergia egyéni előrejelzésére.

Betegútmutató

• Próbálja az étkezéseit természetes rostforrásokra – zöldségekre, hüvelyesekre, zabra, teljes kiőrlésű gabonákra – építeni a különleges kiegészítők helyett;
• Hetente többször iktasson be kis adag fermentált ételt (joghurt, kefir, savanyú káposzta), ha ezeket jól tolerálja;
• Töltsön rendszeresen időt a szabadban – kertben, parkban, erdőben – a mindennapi környezeti sokféleség előnyeiért;
• Törekedjen mérsékelt mozgásra a legtöbb napon, például tempós sétára vagy kerékpározásra, olyan intenzitással, amely mellett még tud beszélni;
• Antibiotikumot csak indokolt esetben szedjen, és az időzítésről egyeztessen orvosával a nagy allergiás időszakok előtt;
• Tartsa egyszerűen a stresszkezelést: rövid légzőszünetekkel, kímélő nyújtással vagy napi örömteli rutinokkal;
• Válasszon gyakrabban növényi hatóanyagokban gazdag ételeket – bogyós gyümölcsöt, zöldségeket, zöld teát – a feldolgozott nassolnivalók helyett;
• Probiotikumot csak orvosi egyeztetés után kezdjen el, mert hatásuk egyéni és készítményfüggő;
• Óvja az alvás ritmusát: törekedjen hasonló lefekvési és kelési időre, lehetőleg 7–8 óra alvásra;
• Az allergiagondozást tervezze meg kezelőorvosával, a gyógyszerek mellett a bélbarát életmódi lépéseket is beépítve.

Hivatkozások

[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Mechanisztikus attekintes a rovid szenlancu zsirsavakrol (SCFA), amelyek az etkezesi rost bakterialis fermentaciojabol keletkeznek. A vastagbel mikrobiotaja szamara a fermentalhato rost az elsodleges energiaforras; a fermentacio fo termekei az **acetat, propionat es butirat**. A **butirat a kolonocitak fo energiaszubsztratja**; az SCFA-k emellett a barrier-integritast, az immunmukodest es – a keringesbe jutva – a gazdaszervezet anyagcserejet is befolyasoljak, reszben G-protein-kapcsolt receptorokon (GPR41/43) es hiszton-deacetilaz-gatlason at. Ez a tetel a III.2 tankonyvi alapallitasainak (S-0302-01, -02) forrasa. FONTOS: **review**, nem sajat kiserletes adat.

[633] Stokholm J, Blaser MJ, Thorsen J et al. Maturation of the gut microbiome and risk of asthma in childhood. Nat Commun. 2018. Link

A 690 gyermekből álló kohorszvizsgálat az első életévi bélmikrobióta-összetételt (16S rRNS) az 5 éves kori asztmakockázattal kapcsolta össze. Az éretlen mikrobiális összetételű egyévesek nagyobb asztmakockázattal bírtak, de az összefüggés csak asztmás édesanyák gyermekeinél állt fenn, ami arra utal, hogy az első életévi elégtelen mikrobiális stimuláció aktiválja az örökölt asztma-hajlamot. A megfelelő bélmikrobiom-érés védi a hajlamos gyermekeket. A korai életszakaszi mikrobiota-érés módosítható tényező az asztma megelőzésében.

[659] von Mutius E, Vercelli D. Farm living: effects on childhood asthma and allergy. Nat Rev Immunol. 2010. Link

A közlemény áttekinti azokat a konzisztens epidemiológiai adatokat, melyek szerint a hagyományos gazdasági környezetben felnövő gyermekek védettek az asztmától, szénanáthától és allergiás szenzibilizációtól. A korai életszakaszi kontaktus haszonállatokkal és takarmányukkal, valamint a feldolgozatlan tehéntej fogyasztása a leghatékonyabb védőfaktorok. Mechanisztikus vizsgálatok szerint az intenzív mikrobiális expozíció – beleértve a prenatális vagy közvetlenül szülés utáni xenogén jelzéseket – aktiválja és modulálja a veleszületett és adaptív immunválaszt. A farmi mikrobiális expozíció allergia-prevenciós stratégia alapja lehet.

[713] Fujimura KE, Sitarik AR, Havstad S et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation. Nat Med. 2016. Link

Az USA-beli születési kohorsz 298 (1-11 hónapos) székletmintáján 16S rRNS-szekvenálással három újszülöttkori bélmikrobiom-összetételi állapotot (NGM1-3) azonosított, melyek eltérő relatív kockázattal (RR) jártak a 2 éves kori multiszenzitizált atópia és a 4 éves kori orvosilag diagnosztizált asztma vonatkozásában. A legmagasabb kockázatú NGM3-csoportban kevesebb Bifidobacterium, Akkermansia és Faecalibacterium, több Candida és Rhodotorula, és pro-inflammatorikus metabolom volt jelen. Az NGM3 fekális szűrlete ex vivo növelte az IL-4+ CD4+ T-sejtek és csökkentette a CD4+CD25+FOXP3+ Treg arányát; a 12,13-DiHOME dúsulás az NGM3-ban önmagában reprodukálta a hatást. A vizsgálat egy mikrobiális metabolitot okozati módon kapcsol a gyermekkori atópia és asztma kockázatához.

[771] Hua X, Goedert JJ, Pu A, Yu G, Shi J. Allergy associations with the adult fecal microbiota: Analysis of the American Gut Project. EBioMedicine. 2016. Link

Az American Gut Project nyilvánosan elérhető kérdőíves és széklet-16S rRNS adatait feldolgozó keresztmetszeti elemzés, amely felnőttek bélmikrobiota-gazdagságát és -összetételét hasonlította össze allergia megléte és hiánya szerint (mogyoró, fadió, kagyló, egyéb étel; illetve gyógyszer-, méhcsípés-, szőr-, szezonális pollen-allergia, asztma, ekcéma). Az allergiás felnőttek – különösen a dió- és a szezonális pollenallergiában érintettek – bélmikrobiotája alacsonyabb gazdagságot (diverzitást) mutatott, a Clostridiales rend képviselői alulreprezentáltak, a Bacteroidales rendhez tartozók pedig felülreprezentáltak voltak. Az összefüggések keresztmetszetiek, oksági irányt nem határoznak meg.